Endokanabinoidi se tako kot kanabinoidni receptorji tvorijo v \u010dlove\u0161kem telesu in skrbijo za njihovo aktivacijo. So endogeni agonisti kanabinoidnih receptorjev CB1 in CB2, ki nastajajo v tkivih vreten\u010darjev. Kemijsko so derivati arahidonske kisline, in sicer so lahko amidi, estri ali etri z dolgimi nenasi\u010denimi ma\u0161\u010dobnimi kislinami. Ker so hidrofobne molekule, ne potujejo na dalj\u0161e razdalje po telesu in zato delujejo le v bli\u017eini mesta sinteze. Najbolj preu\u010dena predstavnika endokanabinoidov sta arahidoniletanolamid (anandamid, AEA) in 2-arahidonilglicerol (2-AG), ki nastajata v telesu po potrebi in se praviloma ne shranjujeta v zalogah. Pred kratkim so to hipotezo ovrgli, saj se je anandamid kopi\u010dil v nekaterih celicah. Ostali predstavniki endokanabionoidov so: 2-arahidonilgliceril eter (noladin), O-arahidoniletanolamin (virodhamin), N-arahidonildopamin in ostali. Kemijske strukture glavnih endogenih ligandov za kanabinoidne receptorje, THC in primer inverznega agonista so prikazani na Sliki 1.<\/p>\n
Ligandi kanabinoidnih receptorjev: anandamid in 2-arahidonilglicerol sta endogena agonista, \u03949-tetrahidrokanabinol je agonist iz konoplje in rimonabant je sintetski inverzni agonist receptorjev CB1.<\/p>\n
Sinteza endokanabinoidov poteka po ve\u010d vzporednih poteh, pri katerih so udele\u017eeni razli\u010dni encimi (fosfolipaza D, fosfolipaza C, \u03b1,\u03b2, hidrolaza 4 in razli\u010dne fosfataze), kot je prikazano na Sliki 2. Izhodna snov je N-arahidonilfosfatidil etanolamin, ki je membranski fosfolipid. Tudi razgradnja poteka po ve\u010d poteh: s pomo\u010djo hidrolaze amidov ma\u0161\u010dobnih kislin (FAAH,Fatty Acid Amide-Hydrolase), ciklooksigenaze 2 (COX2) idr.<\/p>\n
Shematski prikaz sinteze in presnove endokanabinoidov v sinapsi. CB1, kanabinoidni receptor 1; FAAH, amidna hidrolaza; NAPE, N-arahidonoilfosfatidiletanolamin; PE, fosfatidiletanolamin; PC, fosfolipaza C; PD, fosfolipaza D; DAG , diacilglicerol-lipaza; FABP,
\nvezavni protein za ma\u0161\u010dobne kisline; AEA, arahidoniletanolamid; 2-AG , 2-arahidonilglicerol; ER, endoplazmatski retikulum.<\/p>\n
Endokanabinoidi v \u0161ir\u0161em smislu delujejo kot nevromodulatorji in imunomodulatorji. Vpleteni so v naslednje fiziolo\u0161ke procese:<\/p>\n
\nEndokanabinoidi so znotrajceli\u010dni lipidni prena\u0161alci signalov med bli\u017enjimi celicami, npr. nevronoma v sinapsi. Kot lipofilne molekule niso shranjeni v znotraj celi\u010dnih veziklih, temve\u010d postanejo po sintezi del celi\u010dne membrane. Za njih je zna\u010dilno, da igrajo vlogo pri retrogradnem signaliziranju med nevroni. To pomeni, da signal namesto v smeri iz presinapti\u010dnega nevrona do postsinapti\u010dnega nevrona potuje v obratni smeri (Slika 3). V sinapti\u010dno \u0161pranjo se sprostijo iz postsinapti\u010dnega nevrona in delujejo na presinapti\u010dne \u017eiv\u010dne kon\u010di\u010de. Aktivacija kanabinoidnih receptorjev na presinapti\u010dnem nevronu za kratek \u010das zavre spro\u0161\u010danje ostalih \u017eiv\u010dnih prena\u0161alcev. Kon\u010dni u\u010dinek pa je odvisen od tipa nevrona, ki ga je endokanabinoid zavrl; npr. zaviranje spro\u0161\u010danja ekscitirajo\u010dih prena\u0161alcev (glutamat) vodi do zaviranja ekscitabilnosti nevrona; medtem ko zaviranje spro\u0161\u010danja inhibicijskih prena\u0161alcev (\u03b3- aminomaslena kislina\u2013GABA) vodi do pove\u010danja ekscitabilnosti.<\/p>\n
Shemati\u010dni prikaz delovanja endokanabinoidov v sinapsi in retrogradna modulacija spro\u0161\u010danja nevrotransmitorjev (glutamat, GABA). AEA, arahidoniletanolamid; 2-AG , 2-arahidonilglicerol.<\/p>\n
Endokanabinoidi delujejo preko vezave na podtipa kanabinoidnih receptorjev CB1 in CB2, ki sta sklopljena s proteinom G. Prvi dokaz za obstoj kanabinoidnih receptorjev je bila ugotovitev, da THC zavira encim adenilat-ciklazo, \u010demur so sledile vezavne \u0161tudije z uporabo radioligandov. Prvi kanabinoidni receptor CB1 so klonirali leta 1990 iz podganjih mo\u017eganov, drugi kanabinoidni receptor CB2 pa leta 1993 iz \u010dlove\u0161kih celic promielocitne levkemije HL-60. Receptorja CB1 in CB2 imata le 44 % identi\u010dnosti zaporedja aminokislin, vendar imata ve\u010djo podobnost na ravni njunih vezalnih domen (68 % identi\u010dnost zaporedij), zato nekateri ligandi ne razlikujejo med vezavo na receptorje CB1 in CB2. Zanimivo je tudi, da ima humani receptor CB1 precej\u0161njo konzervativnost zaporedja oz. visoko enakost z drugimi \u017eivalskimi vrstami (100 % opica, 97 % podgana, 97 % mi\u0161).<\/p>\n
Porazdelitev receptorjev CB1 je dobro preu\u010dena na ravni mo\u017eganov. Izra\u017eeni so predvsem v hipokampusu, kortikalnih podro\u010djih velikih mo\u017eganov, malih mo\u017eganih in bazalnih ganglijih. Ta porazdelitev v mo\u017eganih se dobro ujema z znanimi farmakodinami\u010dnimi u\u010dinki kanabinoidov na spomin, kognitivne sposobnosti, bole\u010dino in gibanje. V mo\u017eganskem deblu, podalj\u0161ani hrbtenja\u010di in talamusu je nizka gostota receptorjev CB1. To tudi razlo\u017ei, zakaj kanabinoidi ne povzro\u010dajo smrtno nevarnih u\u010dinkov na vitalne fiziolo\u0161ke funkcije v primerih zau\u017eitja izjemno visokih odmerkov kanabinoidov. Receptor CB1 se izra\u017ea tudi zunaj osrednjega \u017eiv\u010devja, in sicer v modih, presinapti\u010dno na simpati\u010dnih \u017eiv\u010dnih kon\u010di\u010dih, \u010drevesju, jetrih, v nadledvi\u010dni \u017elezi, srcu, \u017eilnem endotelu, plju\u010dih, prostati, kostnem mozgu, pri\u017eeljcu, vranici in tonzilah.<\/p>\n
Receptorji CB2 so v primerjavi z receptorji CB1 izra\u017eeni predvsem na imunskih celicah in sodelujejo v modulaciji delovanja imunskega sistema. Zlasti veliko receptorjev CB2 je izra\u017eenih na limfocitih B in celicah naravnih ubijalkah (NK). Receptorje CB2 so odkrili tudi v velikih mo\u017eganih in v mo\u017eganskem deblu. Receptorji CB2 igrajo poleg modulacije bole\u010dine pomembno vlogo pri delovanju imunskega sistema in vnetnih procesih. Na razli\u010dnih \u017eivalskih modelih, kot so npr. modeli taktilne in toplotne alodinije ter mehanske in toplotne hiperalgezije, so pokazali, da aktivacija receptorjev CB2 zmanj\u0161uje nocicepcijo. Prav tako imajo vlogo pri moduliranju nevropatske bole\u010dine.<\/p>\n
Vezavna mesta za kanabinoide in njihova biolo\u0161ka aktivnost so ohranjena tudi na \u017eivalskih modelih z izbitim genom za receptorje CB1 in CB2; tako so postopoma odkrili ostale (ne-CB1\/CB2) receptorje, na katere delujejo endokanabinoidi. Receptorji TRVP1 so vpleteni v uravnavanje telesne temperature in prenos bole\u010dinskih signalov. Receptor GPR55 ima 13-odstotno homologijo z receptorjem CB1 in 14-odstotno homologijo z receptorjem CB2. Nahaja se v mo\u017eganih, jetrih, vranici, \u017eilnem sistemu, \u010drevesju, tkivih ploda in posteljici \u2013 nekateri ga uvr\u0161\u010dajo kot resnega kandidata za poimenovanje receptor CB3. Pregled u\u010dinkov kanabinoidov glede na receptorje, ki jih posredujejo, je prikazan v Tabeli 1.<\/p>\n
U\u010dinki, ki jih posredujejo kanabinoidni receptorji.<\/p>\n